CClinische Studien wurden durchgeführt, um die Eigenschaften von SILIPHOS® bei Personen mit eingeschränkter Leberfunktion zu bewerten.

Das Plasmaspiegelprofil und die biliäre Ausscheidung von Silybin, dem Hauptbestandteil von Silymarin, wurden bei Ratten nach einmaliger oraler Verabreichung äquimolarer Dosen (200 mg/kg, ausgedrückt als Silybin-Äquivalente) des Silybin-Phosphatidylcholin-Komplexes Silipid (Laborcode IdB 1016) und von Silymarin untersucht. Silybin wurde mit Hilfe einer spezifischen HPLC-Methode bestimmt, die auch die Bestimmung anderer Flavanolignane ermöglichte, die nach der Verabreichung von Silymarin in den biologischen Flüssigkeiten vorhanden waren (d.h. Silydianin, Silycristin und Isosilybin). Nach oraler Verabreichung von Silipid erreichte Silybin innerhalb von 2 Stunden Spitzenplasmaspiegel mit einer Cmax von 9,0 +/- 3,0 Mikrogramm/ml für den nicht konjugierten Wirkstoff und 93,4 +/- 16,7 Mikrogramm/ml für den gesamten (freien + nicht konjugierten Wirkstoff). Die maximale biliäre Gesamtkonzentration von Silybin (2989 +/- 568 Mikrogramm/ml) wurde innerhalb von 2 Stunden beobachtet, und die biliäre Rückgewinnung nach 24 Stunden machte etwa 13 % der verabreichten Menge aus. Nach der Verabreichung von Silymarin waren die nicht konjugierten und die gesamten Plasmasilylbinspiegel sowie die biliäre Ausscheidung um ein Vielfaches niedriger als nach der Behandlung mit Silipid. Das über einen Zeitraum von 24 Stunden nach der Einnahme von Silymarin ausgeschiedene Silybin entsprach etwa 2 % der verabreichten Dosis. Plasma und Galle, die nach der Verabreichung von Silymarin gewonnen wurden, enthielten auch Silydianin, Silycristin und, in größerem Umfang, Isosilybin. Die Konzentrationen der letztgenannten Verbindung im Plasma und in der Galle waren höher als die von Silybin selbst. Die relative Bioverfügbarkeit von Silipid (berechnet im Zielorgan als das Verhältnis zwischen den AUCs der kumulativen biliären Ausscheidungskurven) war 10-mal höher als die von Silymarin. (5)

Vailati et al. führten eine offene randomisierte Studie mit 65 Patienten durch, die an chronisch persistierender Hepatitis litten. Die schützende Wirkung von SILIPHOS® nahm mit der Dosis zu, und 240 mg/die p.o. (als Silybin) erwiesen sich als die mittlere therapeutische Dosis, während 360 mg/die p.o. (als Silybin) für die Behandlung der schweren resistenten Form der Hepatitis oder bei der Erstbehandlung der Patienten empfohlen wurden.
Eine offene randomisierte Phase-II-Studie wurde durchgeführt, um die Dosis-Wirkungs-Beziehung zu IdB 1016 (Siliphos®) bei Patienten mit chronischer Hepatitis alkoholischer oder viraler Ursache klinisch zu bewerten. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine Behandlung mit Siliphos® bei Patienten mit viraler oder alkoholbedingter Hepatitis in einer Dosis von 160 mg pro Tag von Nutzen ist. Ein signifikanter Nutzen wurde jedoch bei einer Dosis von 240 mg pro Tag festgestellt. Ein noch größerer Nutzen wurde bei einer Dosierung von 360 mg pro Tag festgestellt. Alle diese Dosierungen werden in Silybin gemessen, das 33% des Gesamtgehalts von Siliphos® ausmacht, wobei der Rest auf Phosphatidylcholin entfällt.
Man muss also mit drei multiplizieren, um die tatsächliche entsprechende Dosierung von Siliphos® zu erhalten.
Die niedrigste Dosis hatte eine gewisse positive Wirkung, aber diese Studie hat genügend klinische und statistische Beweise gesammelt, um die 240 mg pro Tag (gemessen als Silybin) als empfohlene Mindestdosis anzugeben. Da es keine Hinweise auf ein höheres Risiko für unerwünschte Ereignisse bei der 360-mg-Dosis pro Tag gibt, während es Anzeichen dafür gibt, dass diese eine größere Wirkung auf mehr Parameter hat als die 240-mg-Dosis, kann die Verwendung der höchsten Dosis bei Patienten in Betracht gezogen werden, die entweder einen schnelleren Wirkungseintritt oder ein größeres Ausmaß der pharmakodynamischen Wirkung von Siliphos® benötigen. (6)

Diese Studie wurde als Folgeuntersuchung zu einer Studie durchgeführt, die eine ausgezeichnete Verträglichkeit bei Dosierungen bis zu 360 mg (als Silybin-Äquivalente) dreimal täglich über drei Wochen bestätigte. Sie war Teil eines umfassenden Programms klinischer Untersuchungen zur Bewertung der Wirkung des Wirkstoffs bei Patienten mit einer Reihe von Lebererkrankungen.
Dieser Bericht basiert auf den vorläufigen Daten von 232 Patienten mit Lebererkrankungen (einschließlich alkoholischer und viraler Hepatitis), die über einen Zeitraum von bis zu 120 Tagen mit IdB 1016 (Siliphos®) Kapseln, 120 mg, zwei- oder dreimal täglich behandelt wurden. Es wurden auch Kontrollpersonen untersucht. 49 wurden mit dem im Handel erhältlichen Extrakt (standardisiert auf 70% Silymarin) behandelt. Dieser standardisierte Extrakt ist in Europa als Legalon und in den Vereinigten Staaten als Thisilyn bekannt. 117 unbehandelte oder mit Placebo behandelte Personen wurden ebenfalls untersucht. Die Bewertung erfolgte hauptsächlich auf der Grundlage biochemischer Marker.
Die Ergebnisse der Studie bestätigen die Wirksamkeit von Silybin bei der Wiederherstellung der Leberfunktion unter Bedingungen, die mit toxischen oder infektiösen Leberschäden einhergehen. IdB 1016 (Siliphos®) stellt eine chemisch modifizierte, gut definierte und besser bioverfügbare Formulierung dar, die im Vergleich zu dem herkömmlichen standardisierten Mariendistel-Extrakt (Legalon/Thisilyn) eine größere klinische Wirksamkeit aufweist. (7) Übersetzt mit www.DeepL.com/Translator (kostenlose Version)

Abb. 1

In einer Kurzzeit-Pilotstudie, die an 20 Patienten mit chronisch aktiver Hepatitis durchgeführt wurde, waren die biochemischen Parameter, die mit der hepatozellulären Schädigung und Nekrose zusammenhängen, nach einer 7-tägigen Behandlung mit 240 mg/die p.o. (als Silybin) signifikant reduziert. (Abb. 1)
Um die leberschützende Wirkung und die antioxidativen Eigenschaften eines neuen Silybin-Komplexes (IdB1016) zu bewerten, wurde eine Kurzzeit-Pilotstudie an 20 Patienten mit chronisch aktiver Hepatitis (CAH) durchgeführt, die nach dem Zufallsprinzip 240 mg Silybin b.i.d. (10 Patienten, 4 m/6 f, Durchschnittsalter: 50 Jahre) oder Placebo (10 Patienten, 2 m/8 f, Durchschnittsalter: 55 Jahre) erhielten. Vor und nach der 7-tägigen Behandlung wurden Blutproben entnommen, um Leberfunktionstests (LFT), Malonaldehyd (MDA) als Index der Lipidperoxidation sowie Kupfer (Cu) und Zink (Zn), zwei Spurenelemente, die am Schutz der Zellen vor der durch freie Radikale vermittelten Lipidperoxidation beteiligt sind, zu bestimmen. In der behandelten Gruppe kam es zu einer statistisch signifikanten Senkung der mittleren (+/- SEM) Serumkonzentration der Aspartat-Aminotransferase (AST) von 88,0 (+/- 13,3) auf 65,9 (+/- 7,5) u/l (p < 0,01), der Alanin-Aminotransferase (ALT) von 115.9 (+/- 12,9) auf 82,5 (+/- 10,6) u/l (p < 0,01), der gamma-Glutamyltranspeptidase (gamma-GT) von 51,4 (+/- 9,3) auf 41,3 (+/- 4,2) u/l (p < 0,02) und des Gesamtbilirubins (TB) von 0,76 (+/- 0,08) auf 0,53 (+/- 0,04) mg/dl (p < 0,05). Die alkalische Phosphatase (AP) sank leicht von 143,4 (+/- 6,4) auf 137,5 (+/- 7,8) u/l. Es gab keine signifikanten Veränderungen der MDA-, Cu- oder Zn-Serumkonzentrationen. Diese Ergebnisse zeigen, dass Siliphos® die LFT-Werte im Zusammenhang mit hepatozellulären Nekrosen verbessern und/oder die Membranpermeabilität bei Patienten mit CAH erhöhen kann. (8)

Acht Patienten (zwei Männer und sechs Frauen) mit viraler chronischer aktiver Hepatitis wurden zwei Monate lang mit Siliphos® behandelt. Nach der Behandlung sanken die Malondialdehydwerte im Serum um 36 % (was auf eine deutlich geringere Leberschädigung hinweist) und die quantitative Leberfunktionsbewertung stieg um 15 % (was ziemlich dramatisch ist). Es wurde auch eine statistisch signifikante Verringerung der Transaminasen festgestellt. Diese Ergebnisse zeigen, dass Siliphos® die biochemischen und quantitativen Indizes der Leberfunktion bei Patienten mit chronisch aktiver Hepatitis wirksam verbessert. (9)

Die Aktivität des Silipids Siliphos®, eines Silybin-Phosphatidylcholin-Komplexes (IdB 1016), wurde in verschiedenen Modellen von Leberschäden bei Nagetieren getestet. Nach oraler Verabreichung zeigte Silipid eine signifikante und dosisabhängige Schutzwirkung gegen die durch CCl4, Praseodym, Ethanol und Galaktosamin induzierte Hepatotoxizität. Die ED50-Werte für die Hemmung des durch CCl4 und Praseodym verursachten Anstiegs der ASAT- und ALAT-Werte und für die Antagonisierung des durch Ethanol verursachten Anstiegs der Lebertriglyceride lagen zwischen 93 und 156 mg/kg (als Silybin). In einer Dosis von 400 mg/kg (als Silybin) war Silipid auch beim Schutz gegen die durch Paracetamol verursachte Hepatotoxizität wirksam. Silybin und Phosphatidylcholin in Dosen, die den in den aktiven Dosen von Silipid enthaltenen entsprechen, zeigten in diesen Modellen keine signifikante Schutzwirkung. Die leberschützende Wirkung von Silipid hängt wahrscheinlich mit seinen antioxidativen Aktivitäten und einer stimulierenden Wirkung auf die hepatische Synthese von RNA und Proteinen zusammen. (10)

Silybin ist der Hauptwirkstoff von Silymarin, einem standardisierten Extrakt aus den Samen von Silybum marianum Gaertn. (Siliphos®) ist ein Komplex aus Silybin und Sojabohnen-Phosphatidylcholin, der eine schützende Wirkung gegen Leberläsionen hat, die durch toxische Substanzen wie Alkohol und Phalloidin hervorgerufen werden. Die Daten, die bei Patienten mit Leberzirrhose nach mehrfacher Verabreichung von Siliphos® gewonnen wurden, zeigen keine signifikanten Unterschiede zu denen, die nach einer einmaligen Verabreichung berichtet wurden. Sie zeigen eindeutig, dass sich das Medikament bei Zirrhotikern nicht anreichert. Außerdem zeigen die Ergebnisse keinen signifikanten Unterschied zu gesunden Kontrollpersonen. Es wird daher angenommen, dass diese Substanz sicher in der Langzeitbehandlung von chronischen Leberpatienten eingesetzt werden kann. (11)

SSiliphos® ist ein Komplex aus Silybin (dem Hauptwirkstoff von Silymarin) und Phosphatidylcholin, der in Tiermodellen eine größere orale Bioverfügbarkeit und somit eine größere pharmakologische Aktivität als reines Silybin und Silymarin aufweist. Um das pharmakokinetische Profil beim Menschen zu bewerten, wurden die Plasmaspiegel von Silybin nach Verabreichung von oralen Einzeldosen von Siliphos® und Silymarin (entsprechend 360 mg Silybin) an 9 gesunde Freiwillige bestimmt. Obwohl beide Präparate schnell resorbiert wurden, war die Bioverfügbarkeit von Siliphos® wesentlich höher als die von Silymarin, was sich in höheren Plasmasilylbinspiegeln zu allen Probenahmezeitpunkten nach der Einnahme des Komplexes zeigte. Unabhängig von der verwendeten Zubereitung war die terminale Halbwertszeit relativ kurz (im Allgemeinen weniger als 4 Stunden).
In einer weiteren Studie erhielten 9 gesunde Freiwillige Siliphos® (120 mg b.i.d., ausgedrückt als Silybin-Äquivalente) an 8 aufeinanderfolgenden Tagen. Die Profile der Silybinspiegel im Plasma und die kinetischen Parameter an Tag 1 waren ähnlich wie die an Tag 8 ermittelten. Der größte Teil des Silybins im systemischen Kreislauf lag in konjugierter Form vor. Weniger als 3 % der verabreichten Dosis entfielen auf die Wiedergewinnung von freiem plus konjugiertem Silybin im Urin, wobei ein erheblicher Teil der Dosis wahrscheinlich über die Galle ausgeschieden wurde. Daraus wird gefolgert, dass die Komplexierung mit Phosphatidylcholin in Siliphos® die orale Bioverfügbarkeit von Silybin stark erhöht, wahrscheinlich durch Erleichterung der Passage durch die Magen-Darm-Schleimhaut. (12)

Die Ergebnisse der in Italien durchgeführten Studie haben gezeigt, dass Siliphos® wirksam Hydroxhethylradikale abfängt. Diese Wirkung geht jedoch verloren, wenn stattdessen die gleiche Menge reines Silybin verabreicht wird. Die Fähigkeit von Siliphos®, von Ethanol stammende Radikale abzufangen, und seine antioxidative Wirkung lassen vermuten, dass dieser Wirkstoff potenziell nützlich sein könnte, um durch freie Radikale verursachte Schädigungen zu verhindern, die an der Entstehung von durch Alkoholmissbrauch verursachten Leberschäden beteiligt sind. (13)

Die biliäre Ausscheidung von Silybin, dem Hauptwirkstoff von Silymarin, wurde mit Hilfe einer spezifischen HPLC-Methode bei 9 Cholezystektomie-Patienten mit T-Tube-Drainage nach einmaliger oraler Gabe von Silipid (CAS 134499-06-2), einem lipophilen Silybin-Phosphatidylcholin-Komplex Siliphos® (IdB 1016), und von Silymarin (120 mg, ausgedrückt als Silybin-Äquivalente) untersucht. Nach der Einnahme von Silipid erreichte die Silybinkonzentration in der Galle innerhalb von 4 Stunden einen Spitzenwert und nahm danach mit einer mittleren Zeitspanne von etwa 10 Stunden ab. Nach der Verabreichung von Silymarin waren die Silybinkonzentrationen in der Galle um ein Vielfaches niedriger als nach der Einnahme von Silipid. Die nach der Einnahme von Silymarin gesammelte Galle enthielt auch beträchtliche Mengen an Isosilybin (ein Silybin-Isomer) und sehr geringe Mengen an Silydianin und Silycristin. Die Menge an Silybin, die innerhalb von 48 Stunden in freier und konjugierter Form in der Galle wiedergefunden wurde, entsprach 11 % der Dosis nach Silipid und 3 % der Dosis nach Silymarin. Die Plasmakonzentrationen von Silybin, die bei 3 Probanden bestimmt wurden, waren nach der Einnahme von Silipid um ein Vielfaches niedriger als die Konzentrationen in der Galle und nach der Einnahme von Silymarin meist nicht nachweisbar. Diese Daten deuten darauf hin, dass die Bioverfügbarkeit von Silybin nach der Einnahme von Silipid viel größer ist als nach der Einnahme von Silymarin. Dies führt dazu, dass der Wirkstoff verstärkt in die Leber gelangt, die das Zielorgan für die pharmakologische Wirkung darstellt. (14)

In den Jahren 1980 und 1981 wurden insgesamt 18 Fälle von Vergiftungen durch Amanita phalloides mit einer kombinierten Chemotherapie behandelt. Nach der versuchten primären Eliminierung des Toxins erhielten alle Patienten Silybin als Basistherapie, hauptsächlich per Infusion, und in zwei Fällen Silymarin oral. Um die Wirkung der Silybin-Therapie zu untersuchen, wurde eine retrospektive Studie der nachverfolgten Fallberichte durchgeführt. Die Fälle wurden anhand der klinischen und Laborbefunde willkürlich in drei Schweregradgruppen (leicht, mittel und schwer) eingeteilt. Es wurde ein enger Zusammenhang zwischen dem Schweregrad der Vergiftung und der Zeit, die bis zum Beginn der Silybin-Therapie verstrichen war, festgestellt. Das Zeitintervall zwischen der Pilzeinnahme und dem Beginn der Silybinverabreichung betrug in der „schweren“ Gruppe durchschnittlich 71,5 Stunden gegenüber 46 bzw. 33,8 Stunden in der „mittleren“ und „leichten“ Gruppe. Die mittlere Silybin-Dosis betrug 33 mg/kg Körpergewicht/Tag; die mittlere Dauer der Silybin-Therapie betrug 81,6 Stunden. Bis auf einen Todesfall bei einer besonders hoch dosierten suizidalen Intoxikation überlebten alle Patienten.
Die Verabreichung von Silybin innerhalb von etwa 48 Stunden nach der Pilzaufnahme scheint eine wirksame Maßnahme zu sein, um schwere Leberschäden bei Vergiftungen mit Amanita phalloides zu verhindern. (15)